Explorarile paraclinice din hipoglicemie

Explorarile paraclinice din hipoglicemie sunt numeroase, ele au rolul de a determina atat existenta unei hipoglicemii acute, cat si prezenta cronica a hipoglicemiilor sesizate sau nu de pacient.

EXPLORARILE PARACLINICE DIN HIPOGLICEMIE

Va prezentam in cele ce urmeaza cateva din explorarile paraclinice din hipoglicemie ce au rolul de a determina prezenta unei stari de hipoglicemie acute sau prezenta unor episoade hipoglicemice repetate si mai ales cauza ce le-a generat.

DOZAREA GLICEMIEI

Dozarea glicemiei reprezinta cel mai important parametru din explorarile paraclinice din hipoglicemie. Avand in vedere ca simptomele de hipoglicemie sunt sugestive, insa nu sunt specifice, diagnosticul de hipoglicemie se pune in principal pe dozarea glucozei in plasma sau in sangele capilar exact in momentul in care se observa simptomele de hipoglicemie.

Hipoglicemia este certa atunci cand in urma masuratorilor se observa o valoare glicemica sub limita inferioara a normalului si anume sub 70 mg/dl. Chiar daca apar simptome de hipoglicemie, dozarea unei glicemii normale exclude diagnosticul de hipoglicemie.

De retinut ca in caz de insulinom se observa glicemii sub 50 mg/dl. Insulinom este de altfel foarte probabil atunci cand se observa triada Whipple, triada ce consta in:

• stare de coma aparuta tardiv dupa ultima masa cu continut glucidic, de regula dimineata sau in ultimele ore ale noptii (sindromul de moarte subita, bolnavul nu se mai trezeste din somn);
• glicemie mai mica de 50 mg/dl;
• revenire din coma dupa administrarea de solutie de glucoza hipertona intravenos 33%.

DOZAREA GLICEMIEI SI A INSULINEMIEI PLASMATICE A JEUN

Explorarile paraclinice din hipoglicemie includ si dozarea insulinemiei, impreuna cu cea a glicemiei. Aceasta analiza are rolul de a diferentia hipoglicemiile mediate de insulina, de hipoglicemiile in care insulina nu este factorul declansator.

Explorarile paraclinice din hipoglicemie incluse in acest lot includ:

• raportul insulinemie/glicemie;
• raportul glicemie/insulinemie.

RAPORTUL INSULINEMIE/GLICEMIE

Rezultatul acestui raport aduce date necesare diferentierii hipoglicemiilor functionale de cele din insulinom si se calculeaza astfel:

• insulinemia (microU/ml) x 100 / glicemia (mg/dl) – 30

Interpretarea valorilor acestui raport se face in felul urmator:

• valori mai mici de 30 sunt normale;
• valori peste 200 ridica suspiciunea de insulinom;
• valori cuprinse intre 50 si 200 caracterizeaza o hipoglicemie functionala despre care am discutat intr-un articol anterior.

Raportul:

• insulinemia (microU/ml) / glicemia (mg/dl)

se interpreteaza in modul urmator:

• 0,25 reprezinta bariera de siguranta intre persoanele cu si fara insulinom la care in cele mai multe cazuri valoarea a jeun este peste 2 si foarte rar <0,2.

De mentionat ca atunci cand glicemia este sub 50 mg/dl, calculul raportului insulinemie/glicemie nu mai are niciun rost diagnostic.

RAPORTUL GLICEMIE/INSULINEMIE

In conditiile unei persoane sanatoase atunci cand glicemia scade, scade si secretia de insulina, iar valoarea acestui raport ramane normala peste 4. In cazul unei persoane cu insulinom, secretia de insulina nu urmeaza tiparul obisnuit, ea continua sa existe, chiar daca glicemia este normala sau prea mica. In insulinom raportul are o valoare de sub 4.

TESTUL DE TOLERANTA LA GLUCOZA ORAL (TTGO)

CUM SE EFECTUEAZA?

Testul de toleranta la glucoza oral se efectueaza cu 75 g glucoza pulbere sau pulvis sau cu 100 g glucoza pulbere la adult si cu 1.75 g/kgcp (maxim 75 g) la copii.

Testul dureaza circa 5 ore, glicemia se dozeaza la inceputul testului si la fiecare 30 de minute in primele doua ore, apoi la o ora pana la cinci ore. In caz de hipoglicemie acest test se recomanda la pacientii care prezinta hipoglicemie reactiva (obezitate, fazele precoce ale diabetului zaharat tip 2). Asa cum am mentionat intr-un articol anterior hipoglicemia functionala reactiva de acest fel apare tardiv postprandial la 3 – 5 ore.

Deasemenea testul de toleranta la glucoza oral este recomandat si pacientilor a caror hipoglicemie pare a fi legata de operatia de rezectie gastrica. In cazul acestora hipoglicemia apare relativ repede la circa 2 ore dupa masa.

DOZAREA HEMOGLOBINEI GLICATE

Asa cum era de asteptat valoare hemoglobinei glicate este in general mica in cazul pacientilor cu insulinom si acest fapt se datoreaza frecventelor hipoglicemii.

CE INSEAMNA HEMOGLOBINA GLICATA?

Termenul de hemoglobina glicata descrie o varietate de compusi ce au in comun reactia de atasare non-enzimatica a glucozei sau a altor hexoze la molecula de hemoglobina.

Nivelul HbA1c din sange se coreleaza atat cu timpul de injumatatire a hemoglobinei cat si cu nivelul mediu al glucozei sangvine pe perioada duratei de viata a hemoglobinei. Astfel, cresterea HbA1c este proportionala cu nivelul mediu al glucozei sangvine (glicemia medie) in cursul ultimelor 2-3 luni anterioare testarii (corespunzatoare duratei medii de viata a eritrocitelor).

Un studiu recent a definit mai exact relatia matematica intre HbA1c si glicemia medie estimata  (eAG=estimated average glucose). Asadar pentru a calcula valoarea medie a glicemiei se foloseste urmatoarea formula:

• eAG (mg/dL) = 28.7 x HbA1c-46.7.

CARE SUNT VALORILE NORMALE ALE HEMOGLOBINEI GLICATE?

Valorile hemoglobinei glicate trebuiesc interpretate in context clinic si sunt urmatoarele:

• HbA1c normala: 4.8-5.6%;
• risc crescut de a dezvolta diabet: 5.7-6.4%;
• diabet zaharat: >=6.5%.

Tinta terapeutica la pacientii diabetici: <=7%.

Insa trebuie sa mentionam din nou ca valoarea hemoglobinei glicate trebuie interpretata in contextul clinic pentru ca ea poate fi influentata de numerosi factori printre care mentionam:

• alternanta hipoglicemie – hiperglicemie reactiva face ca valoarea hemoglobinei glicozilate sa fie normala;
• exista nenumarate medicamente ce influenteaza valoarea hemoglobinei glicate, iar printre acestea mentionam:
  • medicamente ce pot creste hemoglobina glicata: aspirina, atenolol, betablocante, gemfibrozil, hidroclorotiazida, indapamid, lovastatin, nicardipin, propranolol;
  • medicamente ce pot scadea valoarea HbA1c: deferoxamil, diltizem, enalapril, glipizid, insulina, lisinopril, metformin, pravastatin, ramipril, verapamil.
• HbA1c mai poate creste: post-splenectomie, in policitemie (datorita unei oarecare prelungiri a duratei de viata a eritrocitelor) si in conditii de hemoconcentratie (deshidratare);
• HbA1c poate fi scazuta in: sarcina, pierderi cronice de sange, posttransfuzional si in anemiile hemolitice (datorita scaderii duratei de viata a hematiilor si reducerii consecutive a expunerii la glucoza).

DETERMINAREA CONCENTRATIEI SANGUINE A PEPTIDULUI C

CE ESTE PEPTIDUL C?

Insulina şi peptidul C sunt secretate in cantitati egale si intra in circulatie prin vena porta. In ficat cel puţin 50% din insulina se leaga de receptori si iniţiaza actiunile specifice hepatice si apoi este degradata. Moleculele de insulina ce trec pasajul hepatic ajung in marea circulatie unde se leaga de receptorii periferici ai insulinei.

Spre deosebire de insulina, peptidul C nu sufera degradare hepatica, nici periferica si este indepartat de rinichi, cu o fractiune excretata nemodificata in urina.

LA CE AJUTA DETERMINAREA PEPTIDULUI C?

Avand in vedere ca peptidul C nu este captat nici la nivel hepatic, nici la nivel periferic si mai ales ca el este secretat in mod egal cu insulina din proinsulina, dozarea sa ne ajuta la:

• evaluarea pacientilor cu hipoglicemii à jeun;
• determinarea secretiei reziduale a pancreasului la diabeticii insulino-dependenti, mai ales in faza de introducere a insulinei;
• suspiciune de rezistenta la insulina;
• diferentierea diabetului de tip 1 de diabetul de tip 2.

Un pacient care prezinta insulinom, va prezenta valori mari ale peptidului C, pe cand un pacient care prezinta hipoglicemii functionale va avea un nivel normal al peptidului C.

TESTUL DE SUPRESIE AL PEPTIDULUI C

IN CE CONSTA TESTUL DE SUPRESIE AL PEPTIDULUI C

Testul de supresie al peptidului C se efecteaza doar in spital si consta in infuzia continua de insulina la o valoarea de 0.05U/kgcp/ora timp de doua ore.

In conditii normale infuzia de insulina va reduce glicemia pana la 50 mg/dl, moment in care testul se si intrerupe, iar peptidul C va scadea intr-o proportie de 50%

Acest test are mai ales rolul de a exclude un insulinom, insa el nu poate exclude alte cauze de hipoglicemie ce nu sunt mediate de insulina.

TESTUL LA GLUCAGON

CE ESTE GLUCAGONUL?

Glucagonul este secretat tot de pancreas, insa nu la nivelul celulelor beta, ci la nivelul celulelor alfa. Glucagonul este un hormon hiperglicemiant, el intervenind in caz de hipoglicemie. Rolul glucagonului de a creste glicemia este bine stabilit, el realizeaza insa cresterea glicemiei prin:

• stimularea glicogenolizei hepatice;
• stimularea gluconeogenezei hepatice si renale.

CUM SE EFECTUEAZA TESTUL LA GLUCAGON?

Testul la glucagon se efectueaza prin administrarea intravenoasa a 1 mg de glucagon, urmata de recoltarea glicemiei si a insulinemiei in urmatorii timpi: a jeun, 2, 5, 10, 15, 30, 45, 60, 90 si 120 de minute.

DE CE SE EFECTUEAZA TESTUL LA GLUCAGON?

Testul la glucagon isi doreste sa diferentieze hipoglicemia aparuta din cauza unui insulinom de hipoglicemia aparuta din cauza ficatului. Afectarea hepatica produce asa numita hipoglicemie organica de care am discutat intr-un articol anterior. Printre afectiunile hepatice ce pot produce hipoglicemie mentionam: insuficienta hepatica, sepsis, ficatul de staza din insuficienta cardiaca, glicogenozele.

CUM SE INTERPRETEAZA TESTUL LA GLUCAGON

Daca in primele minute de la injectare, insulinemia creste brutal, inseamna ca este vorba de o hiperfunctie a celulelor beta (insulinom sau nesidioblastoza). Daca in primele minute de la injectare, valoarea insulinemiei este normala. este foarte posibil ca hipoglicemia sa fie de cauza organica, cel mai probabil hepatica.

TESTUL LA LEUCINA

CE ESTE LEUCINA?

Leucina este un aminoacid esential, atunci cand spunem aminoacid esential inseamna ca acesta nu poate fi sintetizat de organism, ci trebuie luat din natura prin alimentatie. Leucina face parte din cei trei aminoacizi ramificati:

• izoleucina;
• valina;
• leucina.

Leucina este folosita in special de ficat, tesutul muscular si tesutul adipos. Rolul leucinei este extrem de important in organism ea ajutand la:

• incetinirea degradarii testului muscular prin marirea sintezei de proteine;
• cresterea optima la copii prin stimularea secretiei hormonului de crestere din hipofiza;
• mentinerea echilibrului de azot la adulti;
• refacerea tesutului osos si muscular, dar si a pielii dupa o leziune;
• cresterea secretiei de insulina.
• recuperarea organismului dupa antrenamente intense.

CARE SUNT SURSELE DE LEUCINA?

Leucina este un aminoacid esential, ea nu poate fi produsa de organism, asadar trebuie preluata din alimentatie. Principalele surse de leucina sunt:

• soia;
• alune;
• albus de ou;
• carne;
• produse lactate;
• peste;
• nuci;
• fasole.

CUM SE EFECTUEAZA TESTUL LA LEUCINA?

Pentru a se efectua, testul la leucina, se administreaza oral 200 mg/kgcp de leucina si se dozeaza glicemia si insulinemia a jeun si la 10 minute interval timp de o ora.

Daca dupa 30-45 de minute, glicemia scade sub 50 mg/dl se poate pune diagnosticul de hipersensibilitate la leucina.

DE CE SE EFECTUEAZA TESTUL LA LEUCINA?

Hipoglicemia neonatala si nu numai poate aparea si din cauza unor erori innascute de metabolism. Printre acestea mentionam intoleranta la fructoza si galactoza, dar si hipersensibilitatea la leucina.

Intoleranta la fructoza si galactoza se manifesta prin inexistenta enzimelor hepatice necesare pentru degradarea acestor carbohidrati in momentul ingestiei lor.   Productia hepatica de glucoza este inhibata in mod acut in cazul ingestiei lor si rezulta hipoglicemie.

Hipersensibilitatea la leucina se manifesta atunci cand este ingerata leucina din diversele surse alimentare mentionate mai sus. Leucina in acest caz determina un raspuns insulinic exagerat la masa si hipoglicemie reactiva la pacientii cu hipersensibilitate la leucina in copilarie.

DOZAREA PROINSULINEI

CE ESTE PROINSULINA?

Proinsulina este hormonul precursor al insulinei, produsa in celulele beta ale insulelor Langerhans. Proinsulina este sintetizata in reticulul endoplasmatic, apoi transportata la aparatul Golgi si depozitata in veziculele secretorii unde este procesata de o serie de proteaze pentru a forma insulina matura.

Proinsulina, care are o activitate biologica scazuta (aproximativ 10% din cea a insulinei) este forma majora de stocare a insulinei. In mod normal, doar mici cantitaţi de proinsulina intra in circulaţie.

Concentraţii mari de proinsulina au fost asociate cu:

• tumori ale celulelor beta pancreatice benigne sau maligne. Majoritatea pacientilor cu tumori de celule beta au concentratii crescute de insulina, peptid C si proinsulina, insa ocazional, doar proinsulina este crescuta. In insulinom raportul proinsulina/insulina este marit cu atat mai mult, cu cat posibilitatea de malignizare a tumorii secretante creste. Hipersecreţia de insulina din insulinom duce la eliberarea unui numar crescut de granule secretorii imature cu proinsulina incomplet procesata, ducand la concentraţii ridicate serice/plasmatice de proinsulina.
• tumori panceatice asociate cu sindromul neoplaziilor endocrine multiple.

In ciuda activitaţii biologice scazute, proinsulina poate creste suficient pentru a produce hipoglicemie. Diagnosticul poate fi dificil daca tumorile sunt mici sau secreta doar episodic insulina. Au fost raportate de asemenea mutatii in molecula de proinsulina care afecteaza eficienta clivajului enzimatic si metabolismul proinsulinei. Aceste mutatii pot conduce la nivel crescut de proinsulina, dar nu sunt insotite de diabet sau alte anomalii hormonale.

Diabetul zaharat de tip 2 este caracterizat printr-o rezistenta la insulina determinata genetic si o secretie pancreatica necorespunzatoare. Studiile clinice au identificat proinsulina intacta drept marker inalt specific pentru rezistenta la insulina. In cazul necesitatii crescute, celulele beta pancreatice produc intr-o prima faza insulina suficienta, prin desprinderea peptidului C din proinsulina intacta. Daca rezistenta la insulina creste, capacitatea de clivare este depasita. Se produce cresterea proinsulinei si a produsilor partiali de clivare din plasma. Acest model de secretie se pastreaza si in cazul insuficientei secundare a celulelor beta.

Valori ridicate ale proinsulinei si produsului de clivare se coreleaza cu un risc crescut de ateroscleroza. Nivelurile crescute de proinsulina si de produsi nespecifici de degradare ai acesteia cauzeaza o inhibitie a fibrinolizei in plasma. In cazul dezvoltarii unui infarct liza trombilor este impiedicata.

DETERMINAREA BETA-HIDROXIBUTIRATULUI

CE ESTE BETA-HIDROXIBUTIRATUL?

Cetonele sau corpii cetonici, sunt produse secundare ale metabolismului lipidic sau mai bine spun produse secundare ale beta-oxidarii acizilor grasi. Ele sunt produse atunci cand glucoza nu este disponibila pentru celulele organismului ca sursa de energie, cum este cazul hipoglicemiei.

Cand acizii grasi sunt metabolizati, cetonele din sange se inmultesc, cauzand mai intai cetoza si apoi progreseaza la cetoacidoza, o forma de acidoza metabolica.

Exista trei corpi cetonici:

• acetoacetatul;
• acetona;
• beta-hidroxibutiratul, o forma redusa a acetoacetatului. Beta-hidroxibutiratul este cetona predominanta in cetoacidoza diabetica severa.

DE CE SE DOZEAZA BETA-HIDROXIBUTIRATUL IN HIPOGLICEMIE?

Insulina are un efect anticetogenetic, ea favorizand metabolizarea glucozei in defavoarea beta-oxidarii acizilor grasi. Asadar pacientii cu hipoglicemie mediata de insulina au valori scazute ale beta-hidroxibutiratului, in timp ce pacientii cu hipoglicemie nemediata de insulina prezinta concentratii crescute ale beta-hidroxibutiratului.

POSTUL SUPRAVEGHEAT CU DURATA DE 72 DE ORE

Acest test reprezinta standardul de aur in evaluarea hipoglicemiilor a jeun. El examineaza starea supresiei fiziologice a secretiei endogene de insulina in conditii de post.

IN CE CONSTA POSTUL SUPRAVEGHEAT?

Proba consta in instituirea postului alimentar pe o perioada de 72 de ore sau pana ce apar simptomele de hipoglicemie si valori ale glicemiei de <45 mg/dl la femei si <55 mg/dl la barbati, moment in care postul se intrerupe. Sunt permise pe perioada postului numai bauturi fara calorii si fara cofeina.

Glicemia, insulinemia, peptidul C si proinsulina sunt dozate la inceputul testului, apoi la cate 6 ore pe tot parcursul testului pana la final. In cazul in care se inregistreaza glicemii mai mici sau egale cu 60 mg/dl masuratorile vor fi facute la interval de 1 – 2 ore. Daca se suspecteaza o deficienta a hormonilor de contrareglare, drept cauza a hipoglicemiilor se determina la inceputul si la sfarsitul postului cortizolul, hormonul de crestere, catecolaminele si glucagonul.

La sfarsitul postului se injecteaza 1 mg glucagon intravenos si se dozeaza glicemia de 3 ori la interval de cate 10 minute.

Testul se considera negativ daca dupa 72 de ore de post nu se inregistreaza simptome sugestive pentru hipoglicemie si nicio glicemie sub 40 mg/dl.

In insulinom valorile insulinemiei sunt mari, raportul proinsulina/insulina este marit, iar beta-hidroxibutiratul are valori scazuta datorita efectului insulinic de inhibare a cetogenezei.

In hipoglicemiile nemediate de insulina, atat insulina, cat si proinsulina si peptidul C au valori scazute sau normale, iar beta-hidroxibutiratul are o concentratie crescuta din cauza lipsei efectului insulinic de inhibare a cetogenezei.

Deasemenea in cazul unor valori crescute de insulina (peste 1000 microU/ml) insotite de valori scazute ale peptidului C, proinsulinei si beta-hidroxibutiratului se suspecteaza o supradozare insulinica exogena.

PRANZUL CONN

O varianta mai usoara a probei postului este reprezentata de pranzul Conn. Acesta consta in administrarea timp de 72 de ore a unei diete ce contine: 50 grame glucide, 50 grame lipide si 80 grame proteine.

Se vor determina inaintea postului si apoi zilnic glicemia si insulinemia.

In cazul in care valoarea insulinemiei nu scade proportional cu valoarea glicemiei, se suspecteaza un insulinom sau nesidioblastoza.

Daca insulinemia scade in paralel cu glicemia, cauza de hipoglicemie pare sa fie functionala.

TESTUL PRANZULUI MIXT

Testul pranzului mixt este precursorului testului postului supravegheat de 72 de ore si este indicat la persoanele care prezinta simptome neuroglicopenice aparute la mai putin de 5 ore postprandial.

Testul pranzului mixt consta in ingerarea unui pranz cu continut similar cu cel ce a determinat hipoglicemia si dozarea glicemiei. Testul este considerat pozitiv daca pacientul prezinta simptome neuroglucopenice si un nivel scazut al glicemiei, situatie in care pacientul va trebui sa faca proba postului de 72 de ore.

DOZAREA ANTICORPILOR ANTIINSULINICI

Aceasta dozare este utila in diagnosticul hipoglicemiei autoimune cand:

• anticorpii anti-insulinici in cantitate mare fac ca hipoglicemia sa fie produsa prin:
  • hipersecretie pancreatica de insulina compensatorie;
  • disociere brusca dintre anticorpi si insulina in periferie cu eliberarea unei cantitati mari de hormon.
• anticorpii anti-receptor insulinic in cantitate mica determina aparitia hipoglicemiei prin:
  • legarea insulinei de receptorii ramasi liberi si stimularea maximala a acestora.

DOZAREA DE IGF II

IGF II sau insulin-like growth factor reprezinta un hormon ce pare a fi sintetizat in ficat si care circula liber in sange. IGF II pare a fi partial independent de hormonul de crestere secretat de hipofiza. IGF II are rol in dezvoltarea fetala a celulelor beta-pancreatice spre deosebire de IGF I care are rol in dezvoltarea adultului.

IGF II se dozeaza atunci cand se suspecteaza tumorile non-beta celulare secretoare de factori cu activitate asemanatoare insulinei.

DOZAREA HORMONILOR DE CONTRAREGLARE

Hormonii de contrareglare reprezinta acei hormoni secretati in caz de hipoglicemie si care prin mecanisme diferite lupta pentru instalarea starii de euglicemie. Se presupune ca glucagonul si catecolaminele sunt responsabile de raspunsul acut in momentul aparitiei hipoglicemiei, pe cand cortizolul si factorul de crestere sunt responsabili de revenirea din hipoglicemie.

Hormonii de contrareglare sunt:

• faza acuta:
  • glucagon;
  • catecolamine: noradrenalina si adrenalina.
• faza de revenire:
  • hormonul de crestere;
  • cortizolul.

Rolurile hormonilor de crestere sunt dupa cum urmeaza:

• glucagon:
  • stimuleaza glicogenoliza hepatica;
  • stimuleaza gluconeogeneza hepatica si renala.
• catecolaminele:
  • inhiba secretia de insulina de la nivelul celulelor beta pancreatice;
  • inhiba utilizarea periferica a glucozei;
  • stimuleaza glicogenoliza hepatica;
  • stimuleaza gluconeogeneza hepatica si renala;
  • stimuleaza lipoliza in tesutul adipos prin care se furnizeaza substrat pentru gluconeogeneza (glicerol) si surse energetice alternative (acizi grasi si corpi cetonici);
  • accelerarea proteolizei musculare prin care rezulta aminoacizi si anume alanina ca substrat pentru gluconeogeneza hepatica si glutamina ca substrat pentru gluconeogeneza renala.
• hormonul de crestere:
  • cresterea gluconeogenezei hepatice;
  • accentuarea lipolizei adipocitare;
  • inhibarea utilizarii periferice a glucozei.
• cortizolul:
  • cresterea gluconeogenezei hepatice;
  • accentuarea lipolizei de la nivelul tesutului adipos.

Dozarea acestor hormoni are rolul de a determina cauza hipoglicemiilor atunci cand se suspecteaza deficientele izolate sau globale ale hormonilor de contrareglare.

EXPLORARI IMAGISTICE

Pentru diagnosticul de insulinom cea mai potrivita investigatie imagistica este reprezentata de rezonanta magnetica nucleara sau RMN. Insulinomul este de regula o tumora de dimensiuni extrem de mici, iar ecografia trans-abdominala si computer tomografia nu sunt utile. Tomografia computerizata sau CT se poate dovedi utila atunci cand se doreste depistarea tumorilor retroperitoneale secretoare de factori cu activitate insulin-like.

Alte explorari imagistice utile in vederea diagnosticarii unui insulinom sunt:

• arteriografia selectiva a trunchiului celiac si a arterei mezenterice superioare;
• scintigrafia cu octreotid;
• ecografia intraoperatorie.

De mentionat insa ca de cele mai multe ori diagnosticul de insulinom este greu de stabilit si intraoperator.